Mediante este capítulo usted podrá reconocer el proceso de la reproducción humana. Se tomaron dos archivos para una explicación clara del maravilloso proceso de la vida humana. El presente artículo fue tomado de la Revista Mexicana de Medicina de la Reproducción en donde se explica la fisiología femenina y el proceso desde la fecundación con explicación de los gametos entre otros temas de interés. Invitados a leer este espectacular documento, y para comprender el proceso de manera aún más clara tomarse 15 minutos para observar el vídeo subido por Coline :B Director XD, El cual nos hace un recuento del proceso de formación de los gametos para poder permitir la comprensión total de nuestro tema.
MENSAJE: NO NOS DEJEMOS LLEVAR POR LO LARGO DE LOS TEXTOS, LEER ES LO QUE NO PERMITE QUE NOS ENGAÑEN POR DESCONOCIMIENTO
FISIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA
El proceso reproductivo es, sin duda, uno de los eventos más complejos, pero al mismo tiempo más fascinantes de la naturaleza, pues representa para cada individuo la posibilidad de perpetuarse a través de sus descendientes. Por ello, la reproducción surge para el hombre como una necesidad y nace, por supuesto, con el hombre mismo. Durante milenios el complejo código genético, innato en todos nosotros, ha evolucionado y pasado de generación en generación, y resulta evidente que ésta es nuestra responsabilidad desde el punto de vista biológico.
De manera resumida, el proceso contempla el acercamiento físico entre una mujer y un hombre como punto de partida; el amor tiene un lenguaje olfativo propio en el reino animal, incluido el hombre, y aunque en general nuestro sentido del olfato es inferior al de la mayor parte de los animales, se sabe que los seres humanos secretamos sustancias químicas que participan en la atracción entre sexos opuestos denominadas “feromonas”, las cuales incrementan su concentración en situaciones de acercamiento físico (por ejemplo, durante el beso).
El proceso requiere, también, la participación del ovocito, el gameto femenino que procede del evento de maduración folicular efectuado en el ovario, además de la participación de otras estructuras del sistema nervioso central, que constituyen el eje hipotálamo-hipófisisovario.
Por su parte, el semen depositado en el fondo de saco vaginal y en el conducto endocervical durante el coito, contiene como elemento principal al espermatozoide, el gameto masculino que deberá iniciar una difícil jornada a partir de este momento, que incluye un largo recorrido a través del aparato genital femenino hasta la porción ampular de la salpinge, sitio donde normalmente ocurre la fertilización en el humano y donde en una fase periovulatoria podrá unirse con el óvulo y completará su jornada al fusionarse con él, dando lugar a la fertilización, que representa el “trofeo” para el espermatozoide más capacitado de entre 200 y 500 millones que han participado en esa difícil travesía.
Cuando ocurre la fertilización del ovocito, se forma un precigoto que iniciará un recorrido desde el ámpula de la salpinge hasta la cavidad uterina, donde en un momento muy específico del ciclo será recibido por el endometrio; bajo el efecto de las hormonas esteroides ováricas se prepara para establecer comunicación bioquímica con el embrión, con la finalidad de permitir la implantación del embrión y la subsiguiente placentación, que le proporcionará sostén hormonal y nutrición durante el resto de su desarrollo. Todos estos eventos están rodeados de una gran cantidad de fenómenos sorprendentes, no todos aclarados aún. Sin embargo, en este documento se revisarán los principales conceptos de estos fenómenos, a la luz de los conocimientos actuales.
LOS GAMETOS
La reproducción sexual, como ocurre en humanos, tiene dos procesos que maximizan el desarrollo de la diversidad en una especie. Un primer proceso decisivo es que células diploides dan origen a células haploides únicas, debido a la recombinación genética entre cromosomas homólogos, un proceso que ocurre durante la meiosis.
El intercambio de material genético entre cromosomas de origen materno y paterno aumenta marcadamente la diversidad genética de las células haploides resultantes. Durante la meiosis, la duplicación del ADN en las células progenitoras es seguida de dos divisiones celulares sucesivas, que resultan en paquetes de ADN haploide. Una ventaja teórica de la reproducción sexual es que el proceso de la meiosis permite la recombinación al azar del material genético. La recombinación de material genético aumenta los caracteres mostrados por los miembros de una especie. La diversidad generada por la recombinación genética aumenta el éxito de la especie para adaptarse a un ambiente en constante cambio.
Un segundo proceso único de la reproducción sexual es cuando las células haploides se fusionan durante la fertilización para formar una nueva célula diploide única.
El cigoto diploide resultante tiene toda la información genética necesaria para crecer y desarrollarse en un organismo adulto.
En la mayor parte de las especies que se reproducen por reproducción sexual se originan dos tipos de gametos: el huevo u óvulo que es grande e inmóvil, también conocido como ovocito después de un proceso de maduración, y el espermatozoide que es pequeño y móvil. En la mayor parte de las especies el ovocito es totipotencial y cuando es estimulado puede originar un organismo adulto completo. El estímulo, en condiciones normales, ocurre a través del proceso de fertilización por un espermatozoide, o por otros mecanismos, como la activación mecánica (partenogénesis).
El proceso de formación del gameto femenino, conocido como “ovogénesis”, se inicia cuando las células germinales primordiales migran a la gónada embrionaria y se convierten en ovogonias. Las ovogonias que proliferan por división mitótica son recubiertas por una capa única de células de la granulosa y se diferencian en ovocitos primarios. El ovocito primario entra en el proceso meiótico, duplica su complemento de ADN, alcanza la
profase de la primera división meiótica y entra en un estado de hibernación prolongado. El ovocito primario permanece detenido en este estado hasta la pubertad, cuando es reclutado dentro de una cohorte de folículos en desarrollo. Bajo la influencia del pico de secreción de la hormona luteinizante (LH), el ovocito completa la meiosis I, expulsa un cuerpo polar y se convierte en ovocito secundario. El ovocito secundario continúa
hasta la metafase de la segunda división meiótica, donde vuelve a detenerse en espera de la fertilización y completar la meiosis II.
FISIOLOGÍA OVÁRICA
El ovario es una glándula que anteriormente se pensaba funcionaba en forma pasiva, a expensas de la estimulación hormonal hipofisiaria. Sin embargo, cada vez es más
convincente el hecho de que pueda ser el componente
directivo del sistema hipotálamo-hipófisis-ovario y que
tanto el hipotálamo como la hipófisis juegan un papel
que facilita su funcionamiento.3
Los ovarios tienen una estructura pseudoquística y
están formados por una corteza, en la que se encuentran
las unidades funcionales: folículos en diferentes estadios
de desarrollo que contienen al óvulo, un cuerpo lúteo por
ciclo en el ovario adulto humano y múltiples cuerpos
blancos, que corresponden a cicatrices de cuerpos lúteos
antiguos. La médula es la porción interna del ovario y
en ella se encuentran células heterogéneas y el hilio que
contiene el paquete vasculonervioso. La recién nacida tiene de uno a dos millones de
ovocitos dentro de sus respectivos folículos, llamados
inicialmente primordiales, que al llegar a la pubertad
serán solamente 300 a 500 mil. Gougeon, propuso una dinámica de crecimiento folicular
en el humano que comprende tres fases.
Fase de crecimiento preantral
Comprende la transformación del folículo primordial en
secundario. El folículo primordial evoluciona a folículo
primario por crecimiento y transformación cuboide de
sus células pregranulosas. El ovocito primario entra en
el proceso meiótico, duplica su complemento de ADN,
alcanza la profase I de la meiosis y entra en un estado
de hibernación prolongado. Los mecanismos utilizados
por el ovocito para convertirse en una de las células
más grandes del cuerpo no están completamente caracterizados.
Sin embargo, un posible mecanismo es que
las copias adicionales de genes presentes en la profase
I (complemento cromosómico diploide en duplicado)
permite al ovocito incrementar su tasa de síntesis de
ARN y proteínas. Las células de la granulosa del folículo
primario secretan glucoproteínas que rodean al
ovocito, dando lugar a la zona pelúcida y a través de
ésta, las células de la granulosa envían prolongaciones
citoplasmáticas hacia el ovocito para establecer, probablemente,
la información microambiental hacia este
último: primero, para que se detenga en la profase de la
primera división meiótica y después, para que complete
su maduración y crecimiento en el momento adecuado
para cada ovocito particular. Además, las células de la
granulosa establecen más adelante comunicación intercelular
entre ellas mismas (autocrina) y con las células
de la teca interna (paracrina).
Al proliferar las células de la granulosa de cada folículo
se van diferenciando, de tal manera que las más
próximas al ovocito (cumulus) funcionan como alimentadoras
de éste y tienen un proceso de multiplicación
más activo que las distantes (murales), en cambio, éstas
poseen mayores concentraciones de enzimas implicadas
en la esteroidogénesis y el desarrollo posterior de receptores
para hormona luteinizante (LH).9-12
El ovocito primario permanece detenido en este estado
hasta después de la pubertad, cuando es reclutado en una
cohorte de folículos en desarrollo. Por la influencia del
pico de la hormona luteinizante (LH), el ovocito completa
la meiosis I y expulsa un cuerpo polar, entonces se convierte
en ovocito secundario, el cual continúa a la metafase
II de la meiosis en espera de ser fertilizado.
Al proliferar las células granulosas del folículo primario,
se forma el folículo secundario, se diferencia la
teca interna a partir de células del estroma próximas a
la membrana basal y ocurre la migración del folículo
hacia la médula, en donde completa la teca externa al
crecer y comprimir el estroma circundante, adquiriendo
simultáneamente su aporte sanguíneo. Las células de la
teca interna adquieren su capacidad para la biosíntesis
de esteroides mediante sus receptores a LH.
Fase de crecimiento periantral:
Comprende el crecimiento del folículo secundario hasta
su etapa de madurez (0.2 a 2 mm), que abarca desde
la clase 1 preantral (600 células de la granulosa) hasta
la fase IV antral, previa al reclutamiento. Esta fase
es independiente o depende de mínima cantidad de
gonadotropinas, pero requiere tres ciclos ovulatorios
para completarse (70 días). (Figura 1). Las células de
la granulosa adquieren receptores para hormona folí-
culoestimulante (FSH), andrógenos y estradiol (E2
), y
se va formando el antro folicular al confluir diferentes
espacios intergranulosos llenos de líquido (¿cuerpos de
Call-Exner?).
El folículo debe alcanzar su estadio de folículo secundario
maduro (clase V, antral o terciario) para ser
reclutado en la siguiente fase de crecimiento.
Fase de crecimiento exponencial: Esta fase depende de gonadotropinas y consta de cuatro
eventos (reclutamiento, selección, dominancia y
ovulación) que se llevan a cabo entre 15 y 19 días. Esta
fase de crecimiento rápido comprende la evolución de
los folículos de la clase V a la VIII; se realiza durante
la primera fase del ciclo ovárico, en la cual ocurre la
selección y dominancia, en la mayor parte de los ciclos,
de un solo folículo entre varios disponibles y el resto se
elimina por el proceso de atresia..
Reclutamiento: Los folículos que alcanzan la fase lútea tardía de un ciclo
(días 25 a 28) siendo clase V son los que formarán la
cohorte, de la cual el folículo destinado a ovular en el
ciclo siguiente va a ser seleccionado. En la fase folicular
temprana (días 1 a 4) todos los folículos reclutados son
estimulados por el ligero incremento de FSH, que se
inicia al final del ciclo previo y persiste los primeros días
del siguiente. Dicha hormona induce la activación del
sistema enzimático aromatasa para la síntesis progresiva
de estradiol en las células de la granulosa, a partir de
androstenediona (A2
) y testosterona (T) procedentes de
las células de la teca interna, estimuladas por la LH para
su formación, y cuya función más importante dentro del
ovario es servir de precursores de estrógenos. El incremento de la concentración intrafolicular de
estradiol aumenta la captación y sensibilidad del folículo
para la FSH.
Selección
En la fase folicular media (días 5-7), uno de los folículos
reclutados, quizás al azar, adquiere una circulación perifolicular
más eficiente; sus células tecales captan mayor
cantidad de LH circundante y en forma preferencial, y sus
células de la granulosa captan las cantidades decrecientes de
FSH, que disminuyen a medida que aumentan las concentraciones
de estradiol (e inhibina) producidas por todos los
folículos reclutados y especialmente el seleccionado.
Dominancia: El folículo seleccionado, al captar mayor cantidad de
FSH circulante que el resto, produce la mayor cantidad
de estradiol al final de la fase folicular (días 8-12), porque
el resto queda desprovisto de la cantidad suficiente
de FSH para continuar aromatizando sus andrógenos y
se atresia por su propio ambiente androgénico. El folículo dominante desencadena una ordenada secuencia de
eventos, en los que la FSH y el E2
estimulan en forma
sinérgica su crecimiento a través de mitosis acelerada de
las células de la granulosa, aumento del líquido folicular
en el antro y aparición de los receptores a LH.
Ovulación: Cuando se acelera la parte media del ciclo, el incremento
rápido de E2
desencadena la secreción aguda de LH y, en menor proporción, de FSH, conocidos como
picos hormonales (retroalimentación positiva de los
estrógenos); específicamente, la de LH parece disparar
la ovulación a través de la biosíntesis de diferentes
sustancias intrafoliculares, como las prostaglandinas,
proteoglucanos y enzimas proteolíticas (activador de
plasminógeno) que a su vez activan otras sustancias que
participan en la digestión de la pared folicular, previa
a la rotura. Finalmente, se restablece la meiosis y la
rotura posterior del folículo resulta en la expulsión del
complejo ovocito-cumulus, con lo que termina la fase
folicular del ciclo.
Formación del cuerpo lúteo:
Después de la rotura folicular, los capilares y fibroblastos
que circundan el folículo proliferan y penetran la
lámina basal. Las células de la granulosa se luteinizan
y convierten en la mayor fuente de producción de
progesterona durante la fase postovulatoria del ciclo. utilizando como principal precursor el colesterol de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL), que se enlazan a
los receptores específicos de las membrana de estas cé-
lulas. Las células tecales son la principal fuente de E2
en
esta fase, es decir, adquieren capacidad para aromatizar
andrógenos. La vida media funcional del cuerpo lúteo es
de 14 días; después, quizá por la influencia de estrógenos
y prostaglandinas, ocurre la luteólisis a menos que
haya embarazo, en tal caso la hormona gonadotropina
coriónica (hCG), producida por el trofoblasto, rescata
la funcionalidad del cuerpo lúteo. El complejo LDLreceptor
entra a la célula por endocitosis. Las vesículas
endocíticas se fusionan a los lisosomas, en donde los
ésteres de colesterol de las LDL se hidrolizan para formar
colesterol libre, el cual es reesterificado y almacenado
en gotas lipídicas dentro del citoplasma. Dichos ésteres
nuevamente son hidrolizados debido a las demandas
de esteroidogénesis, y el colesterol libre resultante es
transportado a las mitocondrias para tal proceso.
EL ESPERMATOZOIDE
En contraste con el óvulo, los espermatozoides se
encuentran entre las células más pequeñas en los mamíferos y son células altamente especializadas cuyo único
propósito el transportar ADN a un ovocito.
Durante el coito, 200 a 500 millones de espermatozoides
son depositados en el cuello uterino y el fondo del
saco posterior. El semen humano se coagula inmediatamente
después de la eyaculación y atrapa a la mayor
parte de las células espermáticas, hasta que las enzimas
proteolíticas del semen producen la licuefacción. La
primera porción del eyaculado contiene la concentración
más alta de espermatozoides (3/4 partes en el hombre) y
en condiciones favorables penetran rápidamente el moco
cervical. La mezcla del eyaculado y el moco cervical,
causada por los movimientos del pene y el desplazamiento
de la columna de moco cervical, puede ayudar a
este proceso. El contenido vaginal es sumamente ácido,
con un pH de entre 3 y 4. La secreción cervical cubre el
orificio cervical externo y el fondo del saco posterior de
la vagina, lo que proporciona un medio favorable para
el espermatozoide y estimula su longevidad.
El espermatozoide es una célula de 45 a 50 μ de longitud,
que se desplaza con una velocidad promedio de
75 μ/seg. Morfológicamente, se divide en cuatro partes
principales:
1) el acrosoma o vesícula acrosomal,
2) la
cabeza, donde se encuentra el núcleo que contiene ADN
altamente compactado,
3) la pieza intermedia, con gran
cantidad de mitocondrias,
y 4) la cola, que contiene el
axonema y las proteínas motoras (dineina).
Para maximizar
su eficiencia transportadora, los espermatozoides
no tienen ribosomas, retículo endoplásmico ni aparato de
Golgi. Los espermatozoides se producen en los túbulos
seminíferos de los testículos. En promedio, un hombre
produce 4.4 millones de espermatozoides por gramo de
testículo por día, o 125 millones de espermatozoides por
ambos testículos (asumiendo un peso promedio de 34 g
para ambos testículos). La espermatogénesis difiere significantemente de
la ovogénesis. En el embrión masculino, las células
germinales primordiales migran al testículo y entran en
un estado de hibernación hasta la pubertad. Debido a la
influencia de la testosterona y otras hormonas, la espermatogonia
se divide mitóticamente y genera dos cohortes
de células hijas. Las células de una cohorte continúan
dividiéndose por mitosis y sirven de espermatogonias
tronco. La segunda cohorte de células entra en la división
meiótica y se convierte en espermatocito primario (46
cromosomas duplicados). El espermatocito primario
procede a través de la primera división meiótica y se
convierte en espermatocito secundario (22 pares de cromosomas
autosómicos más un par de cromosomas X o un
par de cromosomas Y). Después de la segunda división
meiótica, los espermatocitos secundarios se convierten
en espermátides (número haploide de cromosomas), los
cuales se diferencian en espermatozoides maduros.
El proceso de maduración meiótica de la espermatogonia
ocurre dentro de los túbulos seminíferos, con
las células precursoras localizadas en el borde externo
del túbulo y el espermatozoide maduro en la luz del
túbulo. Las células espermáticas en desarrollo experimentan
división nuclear, pero no completan la división
citoplásmica hasta cerca del final de la diferenciación
espermática. Consecuentemente, las células germinales
en desarrollo están conectadas por puentes citoplásmicos
en un sincitio. Este arreglo sincitial permite a la
espermatogonia diploide producir proteínas y materiales
celulares para el espermatozoide haploide.
Entonces, el espermatozoide entra en el epidídimo,
donde su superficie es reorganizada por secreciones
absorbentes del epidídimo y por procesos internos.
La producción diaria es máxima para hombres de
entre 21 y 30 años de edad, quienes tienen también las
reservas más grandes de espermatozoides en el epidídimo
(209 ± 20 millones en promedio). El número de espermatozoides por eyaculación está
influenciado por la edad, temporada, grado de excitación
sexual, tamaño testicular y frecuencia de eyaculación.
El espermatozoide tiene marcada habilidad para
penetrar el moco cervical, atravesar la cavidad uterina,
entrar al oviducto y alcanzar el sitio de fertilización en
la porción distal de la salpinge en menos de 15 minutos.
Al final de esta arriesgada jornada, la célula espermática
debe preservar su actividad y capacidad fertilizante, la
cual mantiene por al menos 48 horas y quizás 72.
Los espermatozoides son células altamente activas
que contiene las enzimas requeridas para efectuar las
reacciones bioquímicas de la vía de Embden-Meyerhof,
del ciclo del ácido tricarboxílico, de la oxidación de ácidos grasos, del transporte de electrones y, quizá, de
los cortocircuitos con la vía hexosa monofosfato.
Se piensa que las enzimas metabólicas y glucolíticas
están localizadas en la cola, y las enzimas respiratorias
permanecen confinadas a la mitocondria.
A pesar de la ayuda al espermatozoide, derivada de las
contracciones uterinas, durante su ascenso en el aparato
reproductor femenino, es esencial su motilidad innata
para lograr la reproducción. También es importante su
integridad morfológica para lograr este objetivo, así
como su capacidad fertilizante.
LA TRAVESÍA
Transporte a través del cuello uterino
La migración espermática dentro del cuello uterino
incluye tres factores: a) capacidad del espermatozoide
para penetrar el moco; b) estructura y composición
única del moco cervical que guía, alimenta y protege
al espermatozoide; c) configuración morfológica de las
criptas cervicales, que contribuyen al almacenamiento y
preservación de espermatozoides en el canal cervical y
su liberación sostenida y prolongada dentro del aparato
genital superior.
El cuello uterino humano es una estructura cilíndrica,
de paredes gruesas que se localiza en la extremidad inferior
del útero. La estructura epitelial básica de la mucosa
cervical es un intrincado sistema de ranuras, que agrupadas
dan la impresión de glándulas. Estas ranuras pueden
disponerse de manera oblicua, transversa o longitudinal,
pero nunca se cruzan, aunque pueden bifurcarse. Se
piensa que las criptas cervicales actúan como reservorio
de espermatozoides. Los espermatozoides guiados por
la línea del moco cervical son transportados a las criptas
cervicales, donde se almacenan y alimentan por muchas
horas después del coito.
La secreción cervical
El moco cervical es una secreción compleja producida
continuamente por las células secretorias del endocérvix.
Una pequeña cantidad de fluidos endometriales,
tubarios y quizás foliculares pueden contribuir con
el moco cervical. Además, están presentes detritus
celulares de los epitelios uterino y cervical, y leucocitos.
El constituyente más importante del moco cervical
es un hidrogel, con gran cantidad de carbohidratos y
constituido por glucoproteínas del tipo de la mucina.
La mayor parte de las propiedades físicas del moco
cervical se debe a estas mucinas. Estudios bioquímicos
y biofísicos han demostrado que el moco cervical es un
sistema fibrilar constituido por subunidades formadas
por un núcleo peptídico y cadenas laterales de oligosacáridos .
Se ha encontrado que las enzimas proteolíticas, como
tripsina, quimotripsina y pronasa, hidrolizan el moco
cervical humano y las mucinas, para producir ciertos
cambios físicos y químicos que aceleran la migración
del espermatozoide in vitro.
Las hormonas ováricas regulan la secreción de moco
cervical, los estrógenos estimulan la producción de cantidades
abundantes de moco acuoso y la progesterona
inhibe la actividad secretoria de las células epiteliales
cervicales. Las propiedades físicas y ciertos constituyentes
químicos del moco cervical muestran variaciones cíclicas, que pueden influenciar la penetrabilidad,
nutrición y supervivencia de los espermatozoides. Se
sabe que los cambios óptimos en las características del
moco consisten en: aumento en la cantidad, filancia,
cristalización y en el pH, así como disminución en la
viscosidad y el contenido celular.
Se ha sugerido que la proporción de sales en la secreción
cervical determina directamente la consistencia del
moco y la tasa de penetración espermática. La capacidad
de penetración del espermatozoide en el moco cervical
humano inicia en el noveno día de un ciclo, aumenta
gradualmente hasta el máximo durante la ovulación, y
es inhibida dentro de las siguientes 24 a 48 horas.
Odeblad y su grupo demostraron que la distribución
del moco tipo E (estrogénico) es muy característica en
el moco ovulatorio. Tiene dos subtipos: uno “viscoso”
y otro “acuoso”. El moco ovulatorio contiene 75% de
moco estrogénico viscoso, 20% de moco estrogénico
acuoso y 5% de moco tipo G (progestacional). El moco
acuoso es más abundante en la parte superior del canal,
mientras que es más viscoso en la parte inferior. Al penetrar
en el moco, la mayor parte de los espermatozoides
son guiados por el moco estrogénico viscoso hacia las
criptas cervicales y una menor cantidad cruza el canal
de manera asombrosamente rápida, por el eje medio del
canal donde se encuentra la ruta formada por el mayor
contenido de moco estrogénico acuoso. Un aspecto
importante es que pueden encontrarse espermatozoides
móviles y fecundantes en el canal cervical y el ámpula
de la salpinge hasta seis o siete días después de una
inseminación única, lo cual se explica solamente a través
del mecanismo de reservorio espermático cervical;
esto significa que los espermatozoides ingresan en las
criptas, donde detienen sus movimientos y después de
cierto tiempo vuelven a salir de ellas, reactivan sus movimientos
y emprenden su travesía hacia el sitio de la
fecundación. Esto es uno de los detalles más importantes
de la interacción moco-semen, en especial si se considera
que, raramente, el coito ocurre al tiempo de la ovulación.
No se conoce claramente el mecanismo íntimo de la
inactivación de los espermatozoides en las criptas cervicales,
pero se piensa que se trata de una interferencia
con los mecanismos enzimáticos, especialmente del
circuito ATP-ATPasa; las nuevas cantidades de moco
producidas van empujando a los espermatozoides para
expulsarlos del interior de las criptas. Por supuesto, este
mecanismo de producción cesa después de la ovulación,
cuando de todas maneras el moco ya se hace intransitable
a los espermatozoides. Además, los espermatozoides
tienen protección inmunitaria en el interior de las criptas
porque se sabe que las concentraciones de IgG e IgA son
muy inferiores en ellas, cuando se comparan con las del
moco intracervical.
Se ha descubierto una sustancia coloide de bajo
peso molecular, producida por las glándulas del istmo
cervical, que ejerce un efecto activador in vitro en los espermatozoides.
Producida en el istmo, fluye hacia abajo
por el centro del canal cervical, ayudada probablemente
por las contracciones uterinas y el moco acuoso. Este
mecanismo se ha denominado el fenómeno del “arroyuelo”
y explica la alta velocidad de la primera falange
de moco acuoso y la reactivación de los gametos que se
liberan de las criptas.
Transporte a través del útero
La cavidad uterina tiene diferentes funciones complejas
en la reproducción: interviene en el transporte
de espermatozoides, brinda un medio adecuado para
la implantación del blastocisto, funciona como incubadora
para el feto, y se contrae durante el parto y la
expulsión.
Cuando los espermatozoides se encuentran en el
interior de la cavidad uterina, se considera que se han
sometido a una importante selección, de modo que se
trata de células activas y con capacidad fertilizante. Para
su transporte dependen, básicamente, de las contracciones
uterinas y de su propia motilidad.
T
Transporte a través de las trompas de Fallopio
Las trompas de Fallopio facilitan el transporte de gametos
y sirven de vías para la fertilización y el transporte del
embrión temprano. Estas funciones son completadas por
el epitelio tubario y la capa de músculo liso subyacente.
El oviducto tiene cuatro regiones anatómicas, desde su
extremo distal hasta el proximal: la fimbria e infundíbulo,
el ámpula, el istmo y el segmento intramural.
Las estructuras del endosalpinx y miosalpinx son
diferentes en estos segmentos y se correlacionan con sus
funciones en el transporte de gametos y el proceso de
fertilización. Además, las uniones entre el ámpula y el istmo, y el útero y la trompa son esfínteres fisiológicamente
importantes que regulan el tiempo de permanencia
de los ovocitos y embriones tempranos en el oviducto.
Transporte a través del istmo
El aspecto más importante en el traslado a través del
istmo lo constituye la paradoja del transporte espermático en una dirección y el transporte del cigoto en otra.
La luz de istmo es considerablemente más pequeña que
la del ámpula, con cuatro pliegues característicos de
la superficie epitelial en aposición de uno con otro. El
miosalpinx es prominente y el epitelio está compuesto
por 75 a 80% de células secretorias, en contraste con el
ámpula. La observación con microscopio electrónico del
istmo humano demuestra cambios cíclicos en la morfología
relacionados con el ciclo ovárico. En las fases
foliculares temprana y media, las células secretorias
tienen forma de cúpula, con secreciones que rodean las
microvellosidades.
En el periodo periovulatorio el lumen se llena con
una secreción espesa y los pliegues de la mucosa ístmica
se aproximan importantemente. Esta condición persiste
durante el periodo posovulatorio inmediato. Las espesas
secreciones del istmo pueden bloquear los cilios para que
los espermatozoides asciendan al ámpula. En el periodo
postovulatorio hay un marcado cambio en la luz del istmo,
con dilatación relativa y aclaramiento del moco, tal
vez para permitir el movimiento prouterino de los cilios,
para efectuar el movimiento del embrión.
Estudios en animales de laboratorio y domésticos
demuestran que el esperma que alcanza el oviducto
se almacena en la parte caudal de la región ístmica, a
través de leptinas espermáticas asociadas con la superficie que se enlazan a glucoconjugados de las células
epiteliales del oviducto. Al parecer, estas interacciones
incrementan la viabilidad del esperma, además de
suprimir su capacitación y motilidad, evidentemente
con la modificación de sus concentraciones de calcio
intracelular. Cerca del momento en el que el ovocito
entra en el ámpula de la salpinge, el esperma inicia el
proceso de capacitación y es liberado desde el epitelio
del oviducto en un estado de hiperactivación. Aunque
existe gran cantidad de bibliografía que demuestra la
unión del esperma con el oviducto en animales, no hay
evidencia concluyente de que esto ocurra en humanos.
Sin embargo, la viabilidad del esperma humano in vitro
es influenciada por co-cultivo con células epiteliales del
oviducto, sin importar la falta de unión firme.
La gran carrera del espermatozoide termina cuando
cruza el istmo, se introduce en el ámpula y alcanza al
óvulo que deberá penetrar para conseguir su “trofeo”.
Para ello se calcula que habrá efectuado, al menos, 20
mil “latigazos de su cola”.
Captura ovular
En el concepto clásico, la fimbria se desliza sobre la
superficie ovárica y recoge al ovocito con su envoltura
de células de la granulosa.
En el humano, el mesotubarium ovárico (fimbria ovárica) está formado por un puente de colágeno y células
musculares lisas del estroma ovárico, hacia la pared de
la fimbria y la salpinge. Los estudios in vitro sugieren
variación cíclica en la actividad muscular, con actividad
máxima al tiempo de la ovulación, quizá para facilitar
el contacto entre la fimbria y la gónada.
Al momento de la ovulación, la fimbria se vuelve
tumescente y congestiva, y muestra movimientos pulsátiles
y en barrido
. Puede sobrevenir la captura ovular en el fondo de
saco, pero la importancia de este mecanismo en el humano
se desconoce.
Con el contacto inicial, la masa oocito-cumulus se
adhiere a la mucosa de la fimbria y es arrastrada dentro
de la salpinge por los cilios, con su motilidad en dirección
a la cavidad uterina (prouterina). La succión creada
por los líquidos tubarios no parece relacionarse con la
captura ovular. En el humano, la eficiencia general de
la captura ovular es de 44%.
La fimbria y el infundíbulo tienen la cantidad más alta
de células ciliadas en el oviducto (65% en humanos),
que se mueven en dirección centrípeta (prouterina) en
el periodo periovulatorio. En la mujer, los cilios de la
fimbria se mueven siete veces por minuto, con un ritmo
metacrónico (no al unísono) y tanto el porcentaje de
células ciliadas como el área del oviducto distal son
factores importantes en la captura ovular. Los intensos
movimientos de la fimbria y los cilios facilitan la
captura del ovocito ovulado y su entrada al interior del
ámpula, la cual tiene una delgada capa muscular y una
mucosa constituida por numerosos pliegues, que proporcionan gran superficie para transporte e intercambio.
El transporte se detiene cuando el ovocito alcanza la
unión istmo-ampular, que es el sitio donde ocurre la
fertilización.
Los hallazgos de especímenes de salpingectomía sugieren
que los ovocitos permanecen en el ámpula humana
durante 72 horas. La pausa en el transporte del ovocito,
en la unión ístmico-ampular, ocurre en diversas especies
animales y quizá en humanos. Aunque existe un efecto
de esfínter, no hay bases anatómicas para un esfínter en
la unión ístmico-ampular. Dicha unión puede no ser fisiológicamente
única, sino más bien representa la unión de
dos regiones de diferente actividad y función.
El segmento intramural de la salpinge, rodeado por
abundante músculo liso, sirve de esfínter fisiológico
secundario. La actividad del esfínter es regulada por
inervación adrenérgica, hormonas esteroides y prostanoides.
El proceso de transporte de los gametos y el
embrión se facilita por la contracción y relajación del
miosalpinx. Estudios de microscopia de luz distinguen
capas de músculo liso longitudinales y circulares en la
salpinge, pero el ámpula parece tener una organización
diferente, que consiste en una red continua de fibras
de músculo liso, anastomosadas al azar, retorcidas
repetidamente, y originan ramificaciones en diferentes
orientaciones. Se ha propuesto que esta simple red de
fibras musculares genera ondas contráctiles al azar, que
causan la “mezcla” de los contenidos tubarios, un proceso
que puede facilitar la fertilización y el desarrollo
del embrión temprano y mejorar el acceso de factores
de crecimiento, nutrientes e intercambio de metabolitos.
La producción local de prostaglandinas F2α, E2
(que
estimulan la contracción) y prostaciclina (que inhibe la
contracción) quizá tiene función importante en la regulación
del patrón de contracción y relajación de las capas
musculares longitudinal y circular de las salpinges.
LA FERTILIZACIÓN
Cuando los espermatozoides entran en el aparato
reproductor femenino, experimentan el proceso de
capacitación. Durante la capacitación, las proteínas y
lípidos de la membrana espermática cambian, incluida
la liberación significativa de colesterol de membrana, en
preparación para la interacción con el ovocito. El espermatozoide
penetra la capa de células del cumulus que
rodea al ovocito mediante su motilidad hiperactivada,
como consecuencia de la capacitación y de hialuronidasa
enlazada a la superficie del espermatozoide por un ancla
de glucosilfosfatidil-inositol. La movilidad espermática
y la actividad hialuronidasa permiten al espermatozoide
moverse a través de la matriz extracelular del cumulus
para alcanzar la zona pelúcida. Al alcanzar esta zona,
el espermatozoide capacitado efectúa la “reacción
acrosomal”, un proceso esencial para la fertilización.
El acrosoma es un gran gránulo secretorio que contiene
proteasas y hialuronidasas. En la reacción acrosomal, la
membrana externa del acrosoma se fusiona con la membrana
plasmática del espermatozoide y los contenidos
del primero se vacían.
La fertilización incluye, al menos, dos pasos claves
iniciales: la interacción y penetración de la zona pelúcida
por el espermatozoide, y la fusión de las membranas del
espermatozoide y del ovocito.
La zona pelúcida es una capa gelatinosa, no celular,
que rodea al ovocito y al embrión preimplantación, compuesta
por glucoproteínas y cuyas funciones principales
son el reconocimiento espermático especie-específico
(evita la fertilización por espermatozoides no humanos)
y la prevención de la polispermia (sólo un espermatozoide
podrá fertilizar).
Aunque los mecanismos que permiten interactuar al
espermatozoide humano y a la zona pelúcida del ovocito
no están totalmente caracterizados, la mayor parte de
los estudios sugieren que una glucoproteína compleja
en la zona pelúcida interactúa con otra proteína enlazada
al carbohidrato de la superficie espermática. La
zona pelúcida contiene tres glucoproteínas: ZP1, ZP2 y
ZP3. La ZP2 y ZP3 tienen estructura filamentosa, y ZP1
parece unirse a ZP2 y ZP3 en un arreglo tridimensional
complejo La ZP3 purificada bloquea de forma dosis-dependiente
la capacidad del espermatozoide para unirse a la zona
pelúcida. Esto implica que ZP3 es el receptor espermá-
tico de la zona. La interacción del espermatozoide con
ZP3 induce la reacción acrosomal. Después de completarse la reacción acrosomal, el
espermatozoide pierde su afinidad a ZP3 y la continuación
de la unión del espermatozoide al ovocito parece
ser dependiente de ZP2.
El espermatozoide penetra la zona pelúcida, en parte,
por el impulso mecánico proporcionado por el flagelo
y las enzimas hidrolíticas secretadas por el acrosoma,
que causan interrupción de la continuidad de la zona
pelúcida.
Una pequeña cantidad de proteínas en la superficie
del espermatozoide parecen ser responsables de la interacción
con ZP3. Éstas incluyen fertilina, galactosil
transferasa y ciritestina. Β1, 4-galactosiltransferasa en
la superficie del espermatozoide son importantes para
la reacción acrosomal inducida por ZP3. Fertilina y
ciritestina son miembros de la familia ADAM (A disintegrin
and metalloprotease), proteínas que se enlazan a
integrinas y también tienen actividad proteolítica.
Otra proteína ovocitaria esencial para la fertilización
exitosa es la CD9, un miembro de la familia tetraspanina.
Cuando las membranas del espermatozoide y el
ovocito se fusionan, ocurre la despolarización de la
membrana plasmática del ovocito, que actúa como el
bloqueo primario para la polispermia. Posteriormente, se
activa la vía de señalamiento celular inositol fosfolípido,
que incrementa la concentración de calcio citosólico e
induce a los gránulos corticales submembrana para liberar
sus contenidos. Los contenidos cambian la cubierta
glucoproteica de la zona pelúcida, con la finalidad de prevenir la unión de espermatozoides mediante la hidrolización
de oligosacáridos de ZP3 y por la división
proteolítica de ZP2. Este proceso provoca el bloqueo
secundario para la polispermia.
EL EPITELIO TUBARIO Y FLUIDO TUBARIO
El epitelio tubario humano está compuesto por células
ciliadas y secretoras que sufren alteraciones cíclicas,
debido a cambios en la concentración de hormonas esteroides
ováricas. En ambas, fimbria y ámpula, las células
epiteliales alcanzan su máxima altura, grado de ciliación
y frecuencia de latido en la fase folicular tardía. Al final
de la fase lútea se observa un poco de atrofia celular y
pérdida de cilios, particularmente en la fimbria, con hipertrofia
y recilización que ocurre durante la fase folicular
subsiguiente. En contraste, si se logra un embarazo hay
mayor atrofia y pérdida de cilios. Estas observaciones
indican que la dominancia estrogénica estimula la ciliogénesis,
mientras que la dominancia progestacional
lleva a la atrofia y desciliación. La infertilidad femenina,
presumiblemente por factor tubario, es una característica
variable de la discinesia ciliar primaria y del síndrome de
Kartagener, que indican la importante función ciliar en
el aparato reproductor femenino, pero no absolutamente
fundamental para la fertilización in vivo.
El transporte de gametos, la fertilización y el desarrollo
temprano del embrión ocurren en un ambiente
líquido creado por el epitelio tubario. La producción
de líquido tubario por trasudación selectiva y secreción
cambia durante el ciclo en primates. El líquido tubario
se acumula de 1 a 3 mL cada 24 horas, con incremento
significativo en la acumulación durante la ovulación.
Se piensa que las células primarias responsables de la
secreción del líquido en el oviducto son no-ciliadas, que
mantienen un potencial eléctrico transmural mediante
el flujo de iones de cloro. Los mecanismos de secreción
de líquido tubario y su regulación por hormonas esteroides,
neurotrasmisores y mediadores inflamatorios no
están completamente entendidos. El conocimiento de
la composición del líquido tubario ha proporcionado
información para el desarrollo de medios de cultivo, fertilización
in vitro y desarrollo embrionario temprano. El líquido tubario está enriquecido con bicarbonato, en
comparación del plasma, para facilitar la capacitación del esperma mediante la activación de adenilciclasa
espermática soluble; el bicarbonato también estimula
la separación de la corona radiada del huevo. El alto
contenido de bicarbonato del líquido tubario se mantiene
por la actividad de la anhidrasa carbónica en las células
del epitelio tubario.
Hay variaciones cíclicas en el contenido de nutrientes
del líquido tubario, que puede influenciar el
desarrollo del embrión humano in vitro. Tal variación
está ejemplificada por la disminución de seis veces
en glucosa, de 3.1 a 0.5 mM, de la fase folicular al
momento de la ovulación e incremento en lactato
de 4.9 nM a 10.5 mM durante el mismo periodo. La
concentración de piruvato en el líquido tubario (0.14
a 0.17 mM), un importante sustrato de energía para
el embrión inicial, no cambia durante el ciclo. La arginina,
alanina y glutamina son los aminoácidos más
abundantes en el líquido tubario; estos y muchos otros
aminoácidos, excepto la aspargina, suelen encontrarse
en concentraciones más altas durante la fase secretoria.
La taurina e hipotaurina son constituyentes principales
implicados en el mejoramiento de la viabilidad de
gametos y embriones preimplantación.
La albúmina es la proteína más frecuente en el líquido
tubario, que también contiene proteínas secretorias del
epitelio. La oviductina (también conocida como glucoproteína
específica del oviducto) es una glucoproteína
semejante a la mucina, de alto peso molecular, que se
expresa, exclusivamente, en el epitelio del oviducto por
la regulación de los estrógenos. La oviductina tiene actividad
similar a la citinasa, que puede facilitar su enlace
con oligosacáridos en la zona pelúcida. La cubierta de
oviductina puede prevenir el embarazo ectópico, formando
una barrera entre el embrión y el epitelio tubario.
Los oviductos también expresan diversos factores de
crecimiento y citocinas que estimulan el crecimiento y
desarrollo del embrión.
La actividad metabólica y secretoria de las células
epiteliales tubarias de animales y humanos se ha utilizado
en las técnicas de reproducción asistida humana.
Diversos protocolos de co-cultivo han aumentado las
tasas de implantación y embarazo, lo que indica un
efecto benéfico de un ambiente “similar al tubario”.
Sin embargo, no se sabe si algunos efectos benéficos
del co-cultivo son específicos del epitelio tubario o
se trata de un efecto de salud general de una capa de
células somáticas.
EMBRIÓN TEMPRANO E IMPLANTACIÓN
El precigoto se forma cuando el espermatozoide penetra
al ovocito. Está compuesto de dos pronúcleos
y dos cuerpos polares. El cigoto se forma cuando
ocurre la rotura de la membrana pronuclear. Durante
este proceso, los cromosomas maternos y paternos se
reorganizan y aparean en la primera división. En los pre-embriones de mamíferos, hasta el estadio
de ocho células, las blastómeras son totipotenciales y
la remoción de blastómeras no necesariamente altera
el desarrollo embrionario. Después de ese estadio, las
células se diferencian claramente en el pre-embrión; las
células superficiales se convierten en el trofoectodermo
y darán origen a las estructuras extraembrionarias,
como la placenta, y las células internas forman la masa
celular interna que dará origen al embrión. El blastocisto
es el estadio del pre-embrión, cuando desarrolla una
cavidad interna llena de líquido: el blastocele. Algunas
moléculas de adhesión celular, como la E-caderina,
son importantes para los procesos de compactación y
cavitación.
Con el uso de terminología estricta, el estadio embrionario
abarca desde el desarrollo de la línea primitiva
hasta los pasos iniciales en el desarrollo de todos los órganos
principales. En el humano, el estado embrionario
inicia 14 días después de la fertilización. Sin embargo,
en la mayoría de los casos, el término embrión se utiliza
para describir al producto de la concepción, desde la
primera división celular hasta los estadios iniciales del
desarrollo de órganos.
Después de ser fertilizado en el ámpula, cerca de
la unión ístmico-ampular, el cigoto permanece por
72 horas. Durante este periodo experimenta los
procesos de división celular y compactación para
formar la mórula. Debido a la influencia de los esteroides
ováricos, del sistema nervioso autónomo y del
embrión mismo, la mórula es transportada a través
del istmo y la porción intersticial de la salpinge a la
cavidad uterina.
La teoría de “descargas en espigas” señala que los
cigotos se mueven a lo largo del istmo por contracciones tubarias, en el sentido que se mueven lejos de una región
activa y dentro de áreas inactivas. La progesterona puede
acortar la región proximal inactiva del istmo e incrementar
la frecuencia de las contracciones musculares. Esto
alteraría el movimiento al azar del embrión y causaría,
también, una tendencia prouterina. Los ovocitos humanos
pueden recuperarse de la región ístmica 96 horas después del pico de LH y, aparentemente, permanecen
ahí por un tiempo relativamente breve.
La gonadotropina coriónica humana (hCG) liberada
por el embrión temprano puede inducir la expresión de
ARNm ciclooxigenasa (COX)-2 en el epitelio tubario, lo
cual puede elevar la concentración de prostaciclina, que
favorecería la apertura de los esfínteres tubarios.
Después de la entrada de la mórula en la cavidad uterina
(cuatro días después de la fertilización), se establece
la polaridad celular y con ello ocurre la diferenciación
del linaje celular para formar un blastocisto. El blastocisto
empieza a expresar y transcribir más de 500 genes
previamente inactivos, y es “activado” para liberarse de
la zona pelúcida, 72 horas después de entrar a la cavidad
uterina. La salida de la zona pelúcida o eclosión (hatching),
según los estudios en modelos animales, se debe
a la presión hidrostática producida por el blastocisto en
expansión, y a la acción de las enzimas proteolíticas
liberadas por el blastocisto (estripsina) y el endometrio
(triptasa) que destruyen la zona pelúcida. Ocurre la
formación de un pequeño orificio en el polo abembrionario
de la zona pelúcida, por donde el blastocisto escapa
e inicia el proceso de implantación.
La comunicación bioquímica entre el blastocisto y
el endometrio ocurre antes, durante y después de la
eclosión. La gonadotropina coriónica liberada por el
blastocisto y las citocinas liberadas por el blastocisto y el
endometrio inician el proceso de señalamiento esencial
para la implantación. Coincidentemente, los esteroides
ováricos preparan al útero para la implantación. El incremento
preovulatorio en la secreción de 17β-estradiol
estimula la proliferación y diferenciación de las células
epiteliales endometriales. El marcado incremento en la
producción de progesterona, después de la ovulación,
causa edema del estroma endometrial, lo que produce el
cierre efectivo de la luz de la cavidad uterina y permite
que el blastocisto se mantenga en íntimo contacto con
el epitelio endometrial.
La implantación se inicia seis a siete días después de
la fertilización. El blastocisto sólo puede unirse al endometrio
durante una “ventana crítica de implantación”,
que corresponde al periodo de los días 19 a 24 del ciclo
menstrual. La implantación se divide en tres estadios:
aposición, adhesión e invasión. El útero juega un papel
crítico para el éxito de cada estadio.
Al momento de la aposición, el polo embrionario del
blastocisto se orienta hacia el endometrio. El endometrio,
por la influencia de la progesterona, forma proyecciones
epiteliales apicales en su membrana llamadas pinopodos.
Los pinopodos interdigitan con microvellosidades que se
forman en la superficie del sincitiotrofoblasto apical. Los
pinopodos se adhieren a las células del trofoectodermo,
cercano a la masa celular interna del blastocisto, mediante
moléculas de adhesión celular, como la E-caderina
presente en la membrana del pinopodo. La localización
de la aposición y adhesión se determina por la expresión
del blastocisto, de moléculas de aposición y adhesión,
como integrinas, laminina, fibronectina, y MUC-I por la
influencia de citocinas locales y derivadas del blastocisto
(factor de crecimiento epidérmico unido a heparina,
factor inhibidor de leucemia e IL-11).
Cuando se completa la adhesión del blastocisto al endometrio,
empieza la invasión y el trofoblasto penetra el
epitelio uterino. En el día 12, después de la fertilización,
el blastocisto se encuentra completamente incluido en
el estroma subepitelial, y el epitelio uterino crece para
cubrir el sitio de implantación.
La penetración del trofoblasto es seguida por la decidualización
del endometrio. Este último implica un
proceso de diferenciación morfológica y bioquímica
del endometrio.
El estroma decidualizado representa una capa
de tejido permisivo y simultáneamente restrictivo
de la invasión del trofoblasto y la placentación; su
reestructuración es decisiva para la morfogénesis
de la placenta y el establecimiento de la circulación
uteroplacentaria. Además, el estroma decidualizado
representa la “arena" donde el semialoinjerto fetal es
expuesto a las células maternas inmunológicamente
competentes. Mientras crea un ambiente hospitalario
para la invasión del trofoblasto, la decidua también
establece límites en este proceso para prevenir la
penetración excesiva y la destrucción tisular más allá
de sus límites.
Fuera del escudo trofoblástico penetrante del blastocisto,
el citotrofoblasto mononuclear fluye para invadir
el endometrio decidualizado completo y el tercio interno
del miometrio, así como la vasculatura materna. Esto
inicia el proceso de placentación y coloca al trofoblasto
fetal en contacto directo con la sangre materna. Cuando
dicho contacto se establece, la gonadotropina coriónica
humana (hCG) puede mediarse en la circulación materna.
Aunque los mecanismos moleculares y celulares
responsables de la invasión no son bien comprendidos,
queda claro que se necesitan múltiples señales para sincronizar
la maduración del blastocisto y la receptividad
uterina, incluidos los esteroides sexuales y las hormonas peptídicas, los factores de crecimiento, las citocinas, los
factores inmunológicos y angiogénicos.
(Velázquez, Gerardo Fisiología de la reproducción humana. AMMR [en línea].4 de Abril de 2009. n°4. [Fecha de consulta 21 de Marzo 2016]. Disponible en: http://www.medigraphic.com/pdfs/reproduccion/mr-2009/mr094b.pdf ).
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